环境病原微生物研究数据库及数据挖掘方法

doi:10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2024-0402

摘要/Abstract

摘要：

环境生物安全与社会稳定、人类健康及国防安全等多个关键领域密切相关。鉴于气候变化以及人类活动对生态系统不断加大的压力，未知病原体从环境中溢出的风险显著增加。当前的研究方法多集中于已知病原体的检测与分析，然而，组学技术及其相关生物信息学技术的快速发展与应用，为识别未知环境病原体及预警潜在的环境健康风险提供了新的机遇与解决方案。这些技术的发展不仅促进了对微生物与动物、人类以及环境之间相互作用关系的理解，更是实现“同一健康（One Health）”理念的重要组成部分。本文概述了全球变化对环境病原体逸出的影响及其引发的健康风险，从数据存储、数据分析到数据挖掘三个维度对生物信息学在环境病原体研究中的应用与进展进行了深入探讨，对当前领域内存在的问题进行了剖析，并对未来利用大数据进行环境病原体检测与风险评估的应用前景进行了展望。

关键词: 环境生物安全, 大数据, 病原微生物, 全球变化, 环境健康风险

Abstract:

Environmental biosafety is closely related to social stability, human health, and even national defense security. Due to increasing pressure from climate change and anthropogenic activity, there is a risk of pathogenic ‘spillover’ and ‘spillback’. Current technologies are primarily designed for known pathogens. The rapid development and application of metagenomics-based bioinformatics may provide new opportunities and solutions for identifying unknown environmental pathogens and early warning of potential environmental health risks. The development of these technologies has not only promoted an understanding of the interactions between microbes and animals, humans, and the environment, but also is an important part of the concept of the One Health framework. This review briefly discusses the pathogenic ‘spillover’ and the increasing environmental health risks under global change. The focus is on bioinformatics technology in environmental biosafety study, covering data storage, processing, and mining. Finally, the review provide perspectives on big data-driven pathogen environmental risk assessment and new methods for pathogen control in the metagenomics era.

Key words: environmental biosafety, big-data, pathogen, global change, environmental health risk

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图/表 4

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数据库 Database	访问地址 Website	特色 Characteristics	数据类型和数据量 Data type and volume
细菌病原体数据库Database for bacterial pathogen
Virulence Factor Database^[10] （VFDB）	http://www.mgc.ac.cn/VFs/main.htm	内容最全面、数据质量最高的病原菌毒力因子数据库	涵盖了32个属的常见细菌病原体，并把毒力因子划分到14个基本类别和100多个子类别中，主要类别包括黏附、入侵、外毒素、效应器传输系统、生物膜、营养代谢因子和免疫调控等，数据库内有11 693个毒力因子基因
Pathosystems Resource Integration Center^[11] （PATRIC）	https://www.patricbrc.org/	细菌生物信息学资源中心，提供一站式重要病原体数据分析服务平台	PATRIC整合了超过250 000个统一注释和公开可用的基因组和环境数据，同时，PATRIC-VF资源库，针对分枝杆菌属、沙门氏菌属、大肠杆菌属、志贺氏菌属、李斯特菌属和巴尔通氏体属这6种细菌病原体，从公开的1 071篇文献数据中，收集到1 572种毒力因子基因数据
A Novel High-throughput qPCR Chip for Virulence Factor Genes^[12] （VFG-Chip）		针对4种人畜共患致病菌的毒力基因开发的高通量定量技术	VFG芯片针对环境中4种典型人畜致病菌——肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、大肠杆菌（Escherichia coli）和肠道沙门氏菌（Salmonella enterica），覆盖了其中参与编码毒素、黏附因子、分泌系统、免疫逃避/入侵和铁摄取等5种主要功能的96个毒力基因
Pan-pathogen Microarray^[13] （PathoChip）		专门针对毒力因子基因设计的功能基因芯片	包含3 715种特异性探针，覆盖1 397种细菌和2 336种菌株的13种毒力因子基因，共计7 417条编码序列，主要毒力因子有毒素、溶血素、黏附、菌毛、定殖因子、毒力蛋白、分泌物、细菌素等
The Chinese Local Salmonella Genome Database version 2^[14] （CLSGDB v2）	https://nmdc.cn/clsgdbv2/	中国地区人兽共患沙门菌的基因组数据库	包含7 997个中国人兽共患沙门菌基因组序列和相关背景数据，含有164个沙门菌血清型和295个序列型，是目前中国规模的最大、综合性、开源的沙门菌基因组数据库。数据库提供了基因组序列下载等
Microbial index of pathogenic bacteria^[15] （MIP）	https://github.com/qdu-bioinfo/mip	条件致病菌数据库	包括3部分内容：（1）SILVA数据库149 252条全长16S rRNA基因序列；（2）中国疾病预防控制中心（CDC）发布的300种条件致病菌的18 389条全长16S rRNA；（3）一个病原菌-疾病互作网络。进一步细化发病器官信息，包含口腔和感官系统、皮肤、循环系统、消化系统、呼吸系统、泌尿生殖系统和其他系统（运动、神经和内分泌等），形成了病原菌-疾病-发病器官的互作网络
16S Pathogenic Identification Process^[16] （16sPIP）	https://github.com/jjmiao1314/16sPIP	快速检测临床样本中的病原体	该数据库包含一个针对环境样品细菌16S rRNA基因全长序列的综合数据库和一个针对346个致病菌16S rRNA基因全长序列的特异性数据库，针对环境样品的数据库收集了来自2 094个属，15 217各种的252 567 条序列，而针对致病菌的数据库，包含来自346个致病菌的29 258条序列
Multiple bacterial pathogen detection^[17] （MBPD）	https://github.com/LorMeBioAI/MBPDLorMeBioAI/MBPD	快速识别多种病原生物的复合污染	包含1 986种已报道病原细菌的72 685条16S rRNA基因序列的大型病原菌数据库，该数据库是当前最为全面的动物、植物、人畜共患致病细菌数据库
真核病原体数据库Database for fungal pathogen
Database of Fungal Virulence Factors^[18] （DFVF）	http://sysbio.unl.edu/DFVF/	针对植物和动物宿主的各种真菌感染疾病的毒力因子数据库	收集已知的真菌病原菌的毒力因子并构建了真菌毒力因子数据库，包含了85个属的228个真菌菌株的2 058个致病基因，数据库提供了蛋白序列进行下载
The Eukaryotic Pathogen, Vector and Host Informatics Resource^[19] （VEuPathDB）	https://veupathdb.org	主要是无脊椎动物载体和真核病原体（原生生物和真菌）	由VectorBase（https://vectorbase.org）和EuPathDB在2019年资源整合形成，该资源中心包括来自14个独立数据库的数据。提供的数据覆盖>500种生物，主要是无脊椎动物载体和真核病原体（原生生物和真菌），整合>1 700个原始数据集和其对应的描述数据（metadata），并提供高级搜索、图像可视化和分析工具
病毒数据库Database for virus
Virus Pathogen Resource^[20] （IRD/ViPR）	https://www.viprbrc.org	被整合到BV-BRC资源中心平台上	目前的公开数据中共包含121个病毒科、2 093个病毒属的27 475种病毒信息，并提供序列信息、基因和蛋白注释、3D蛋白结构、免疫表位位置、临床数据等信息
ViralZone^[21]	https：//viralzone.expasy.org	将病毒分子生物学知识与病毒基因组和蛋白质序列结合在一起	提供128个科567个属的病毒信息，包括病毒体结构、复制周期和宿主-病毒相互作用。详细描述了每个病毒属的病毒体形状、分子生物学和流行病学，并链接到相应的UniProtKB注释蛋白质组
病原体综合数据库Database for multi-pathogens
Global Catalogue of Pathogens （gcPathogen）	https://nmdc.cn/gcpathogen/	用于公共卫生的人类病原体综合基因组资源	目前包括1 166 147个细菌病原体基因组，分属于497个细菌分类，986 044个细菌菌株；6 785个真菌病原体基因组，分属于407个真菌分类，6 294个真菌菌株；90 029个病毒基因组，分属于226个病毒分类，13 689个病毒毒株；670个寄生虫基因组，分属于174个寄生类群，403个寄生虫菌株
PMDB	搭载于PMseq Datician病原专家系统，付费平台	专用高质量临床级别数据库	细菌、真菌、病毒、寄生虫等17 500种病原体。其中PMDB-耐药/毒力数据库经过大数据测试严格筛选，最终选择了32种代表性耐药基因和281种代表性毒力基因
Victors^[22]	https://www.phidias.us/victors/	是一个经人工筛选的、基于网页界面的交互式的综合数据库和分析资源	目前平台上包含5 304个毒力因子和127种病原菌，主要有51种细菌、54种病毒、13种寄生物种和8种真菌物种
Pathogen-Host Interaction^[23] （PHI-base）	http://www.phi-base.org/	病原菌-宿主互作数据库	包含宿主有动物、植物、真菌和昆虫，病原体有真菌、卵菌和细菌，并整理了经过实验验证的致病性、毒力和效应基因。目前的版本中包括4 387篇参考文献，提供了279种病原菌的8 411种基因，被证实对228种宿主的18 190种相互作用关系产生影响，致病种类达533种

数据库 Database	访问地址 Website	特色 Characteristics	数据类型和数据量 Data type and volume
细菌病原体数据库Database for bacterial pathogen
Virulence Factor Database^[10] （VFDB）	http://www.mgc.ac.cn/VFs/main.htm	内容最全面、数据质量最高的病原菌毒力因子数据库	涵盖了32个属的常见细菌病原体，并把毒力因子划分到14个基本类别和100多个子类别中，主要类别包括黏附、入侵、外毒素、效应器传输系统、生物膜、营养代谢因子和免疫调控等，数据库内有11 693个毒力因子基因
Pathosystems Resource Integration Center^[11] （PATRIC）	https://www.patricbrc.org/	细菌生物信息学资源中心，提供一站式重要病原体数据分析服务平台	PATRIC整合了超过250 000个统一注释和公开可用的基因组和环境数据，同时，PATRIC-VF资源库，针对分枝杆菌属、沙门氏菌属、大肠杆菌属、志贺氏菌属、李斯特菌属和巴尔通氏体属这6种细菌病原体，从公开的1 071篇文献数据中，收集到1 572种毒力因子基因数据
A Novel High-throughput qPCR Chip for Virulence Factor Genes^[12] （VFG-Chip）		针对4种人畜共患致病菌的毒力基因开发的高通量定量技术	VFG芯片针对环境中4种典型人畜致病菌——肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、大肠杆菌（Escherichia coli）和肠道沙门氏菌（Salmonella enterica），覆盖了其中参与编码毒素、黏附因子、分泌系统、免疫逃避/入侵和铁摄取等5种主要功能的96个毒力基因
Pan-pathogen Microarray^[13] （PathoChip）		专门针对毒力因子基因设计的功能基因芯片	包含3 715种特异性探针，覆盖1 397种细菌和2 336种菌株的13种毒力因子基因，共计7 417条编码序列，主要毒力因子有毒素、溶血素、黏附、菌毛、定殖因子、毒力蛋白、分泌物、细菌素等
The Chinese Local Salmonella Genome Database version 2^[14] （CLSGDB v2）	https://nmdc.cn/clsgdbv2/	中国地区人兽共患沙门菌的基因组数据库	包含7 997个中国人兽共患沙门菌基因组序列和相关背景数据，含有164个沙门菌血清型和295个序列型，是目前中国规模的最大、综合性、开源的沙门菌基因组数据库。数据库提供了基因组序列下载等
Microbial index of pathogenic bacteria^[15] （MIP）	https://github.com/qdu-bioinfo/mip	条件致病菌数据库	包括3部分内容：（1）SILVA数据库149 252条全长16S rRNA基因序列；（2）中国疾病预防控制中心（CDC）发布的300种条件致病菌的18 389条全长16S rRNA；（3）一个病原菌-疾病互作网络。进一步细化发病器官信息，包含口腔和感官系统、皮肤、循环系统、消化系统、呼吸系统、泌尿生殖系统和其他系统（运动、神经和内分泌等），形成了病原菌-疾病-发病器官的互作网络
16S Pathogenic Identification Process^[16] （16sPIP）	https://github.com/jjmiao1314/16sPIP	快速检测临床样本中的病原体	该数据库包含一个针对环境样品细菌16S rRNA基因全长序列的综合数据库和一个针对346个致病菌16S rRNA基因全长序列的特异性数据库，针对环境样品的数据库收集了来自2 094个属，15 217各种的252 567 条序列，而针对致病菌的数据库，包含来自346个致病菌的29 258条序列
Multiple bacterial pathogen detection^[17] （MBPD）	https://github.com/LorMeBioAI/MBPDLorMeBioAI/MBPD	快速识别多种病原生物的复合污染	包含1 986种已报道病原细菌的72 685条16S rRNA基因序列的大型病原菌数据库，该数据库是当前最为全面的动物、植物、人畜共患致病细菌数据库
真核病原体数据库Database for fungal pathogen
Database of Fungal Virulence Factors^[18] （DFVF）	http://sysbio.unl.edu/DFVF/	针对植物和动物宿主的各种真菌感染疾病的毒力因子数据库	收集已知的真菌病原菌的毒力因子并构建了真菌毒力因子数据库，包含了85个属的228个真菌菌株的2 058个致病基因，数据库提供了蛋白序列进行下载
The Eukaryotic Pathogen, Vector and Host Informatics Resource^[19] （VEuPathDB）	https://veupathdb.org	主要是无脊椎动物载体和真核病原体（原生生物和真菌）	由VectorBase（https://vectorbase.org）和EuPathDB在2019年资源整合形成，该资源中心包括来自14个独立数据库的数据。提供的数据覆盖>500种生物，主要是无脊椎动物载体和真核病原体（原生生物和真菌），整合>1 700个原始数据集和其对应的描述数据（metadata），并提供高级搜索、图像可视化和分析工具
病毒数据库Database for virus
Virus Pathogen Resource^[20] （IRD/ViPR）	https://www.viprbrc.org	被整合到BV-BRC资源中心平台上	目前的公开数据中共包含121个病毒科、2 093个病毒属的27 475种病毒信息，并提供序列信息、基因和蛋白注释、3D蛋白结构、免疫表位位置、临床数据等信息
ViralZone^[21]	https：//viralzone.expasy.org	将病毒分子生物学知识与病毒基因组和蛋白质序列结合在一起	提供128个科567个属的病毒信息，包括病毒体结构、复制周期和宿主-病毒相互作用。详细描述了每个病毒属的病毒体形状、分子生物学和流行病学，并链接到相应的UniProtKB注释蛋白质组
病原体综合数据库Database for multi-pathogens
Global Catalogue of Pathogens （gcPathogen）	https://nmdc.cn/gcpathogen/	用于公共卫生的人类病原体综合基因组资源	目前包括1 166 147个细菌病原体基因组，分属于497个细菌分类，986 044个细菌菌株；6 785个真菌病原体基因组，分属于407个真菌分类，6 294个真菌菌株；90 029个病毒基因组，分属于226个病毒分类，13 689个病毒毒株；670个寄生虫基因组，分属于174个寄生类群，403个寄生虫菌株
PMDB	搭载于PMseq Datician病原专家系统，付费平台	专用高质量临床级别数据库	细菌、真菌、病毒、寄生虫等17 500种病原体。其中PMDB-耐药/毒力数据库经过大数据测试严格筛选，最终选择了32种代表性耐药基因和281种代表性毒力基因
Victors^[22]	https://www.phidias.us/victors/	是一个经人工筛选的、基于网页界面的交互式的综合数据库和分析资源	目前平台上包含5 304个毒力因子和127种病原菌，主要有51种细菌、54种病毒、13种寄生物种和8种真菌物种
Pathogen-Host Interaction^[23] （PHI-base）	http://www.phi-base.org/	病原菌-宿主互作数据库	包含宿主有动物、植物、真菌和昆虫，病原体有真菌、卵菌和细菌，并整理了经过实验验证的致病性、毒力和效应基因。目前的版本中包括4 387篇参考文献，提供了279种病原菌的8 411种基因，被证实对228种宿主的18 190种相互作用关系产生影响，致病种类达533种

方法 Method	算法 Algorithm	优点 Advantages	局限 Limitations
KMCP	基于K-mer	通过结合k-mer相似性和基因组覆盖信息，减少了假阳性率。能够处理低深度的临床样本，有助于病原体的准确检测	针对临床样品开发，K设定为21，查找一系列的21长度的K-mer，但这些K-mers并不是某个病原菌所特有的，对于环境中低丰度的病原体，难以保证仍然能够找到这一系列的K-mers
DCiPatho	深度交叉融合网络	利用深度学习算法进行人畜和动植物致病菌的准确识别。使用k-mer频率特征，有助于捕捉病原微生物的特定序列特征	K设定为3-7，当K增加时，需要的计算和内存资源呈指数级增加。分析宏基因组数据时，要求MAG尽可能完整，在环境病原体检测中的实用性不高
SeqScreen	集成机器学习模型	高召回率和精确度，能够通过功能信息补充现有的分类方法。能够区分已知和未知的病原体，提供更全面的病原体检测	依赖于注释序列进行SoCs的识别，可能限制了对新病原体的检测能力。需要大量的计算资源，尤其是在处理大规模数据集时
GSMer	基于K-mer	GSMer方法通过识别特定的基因组序列标记，提供了对病原微生物高度特异性的鉴定。一旦建立了数据库，GSMer方法可以快速地对新的样本进行分类和鉴定。该方法对低丰度的病原体也具有较好的检测能力	GSMer方法的效果很大程度上取决于所用数据库的完整性和准确性。如果数据库中缺少某些病原体的信息，那么这些病原体可能无法被检测到。分析大规模基因组数据需要较高的计算资源和存储能力

方法 Method	算法 Algorithm	优点 Advantages	局限 Limitations
KMCP	基于K-mer	通过结合k-mer相似性和基因组覆盖信息，减少了假阳性率。能够处理低深度的临床样本，有助于病原体的准确检测	针对临床样品开发，K设定为21，查找一系列的21长度的K-mer，但这些K-mers并不是某个病原菌所特有的，对于环境中低丰度的病原体，难以保证仍然能够找到这一系列的K-mers
DCiPatho	深度交叉融合网络	利用深度学习算法进行人畜和动植物致病菌的准确识别。使用k-mer频率特征，有助于捕捉病原微生物的特定序列特征	K设定为3-7，当K增加时，需要的计算和内存资源呈指数级增加。分析宏基因组数据时，要求MAG尽可能完整，在环境病原体检测中的实用性不高
SeqScreen	集成机器学习模型	高召回率和精确度，能够通过功能信息补充现有的分类方法。能够区分已知和未知的病原体，提供更全面的病原体检测	依赖于注释序列进行SoCs的识别，可能限制了对新病原体的检测能力。需要大量的计算资源，尤其是在处理大规模数据集时
GSMer	基于K-mer	GSMer方法通过识别特定的基因组序列标记，提供了对病原微生物高度特异性的鉴定。一旦建立了数据库，GSMer方法可以快速地对新的样本进行分类和鉴定。该方法对低丰度的病原体也具有较好的检测能力	GSMer方法的效果很大程度上取决于所用数据库的完整性和准确性。如果数据库中缺少某些病原体的信息，那么这些病原体可能无法被检测到。分析大规模基因组数据需要较高的计算资源和存储能力